Revatio

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FAITS SAILLANTS DE RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS INDICATIONS ET USAGE REVATIO est une phosphodiestérase-5 (PDE-5) inhibiteur indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (Groupe I de l'OMS) chez les adultes pour améliorer la capacité d'exercice et retarder l'aggravation clinique. Les études établissant l'efficacité étaient à court terme (12 à 16 semaines), et ont inclus des patients de manière prédominante avec classe fonctionnelle NYHA IIIII symptômes. Les étiologies étaient idiopathique (71) ou associée à une maladie du tissu conjonctif (25). (1) Limitation d'utilisation. Ajout de sildénafil à la thérapie bosentan ne conduit pas à un effet bénéfique sur la capacité d'exercice. (1. 14) DOSAGE ET ADMINISTRATION Tablet et suspension buvable: 5 mg ou 20 mg trois fois par jour, 46 heures d'intervalle (2.1) Injection: 2,5 mg ou 10 mg trois fois par jour administré sous forme d'injection intraveineuse en bolus (2.2) DOSAGE FORMULAIRES ET FORCES Comprimés. 20 mg (3) Injection. 10 mg /12.5 ml dans un flacon à usage unique (3) pour la suspension orale. 10 mg / ml (après reconstitution) (3) CONTRE-INDICATIONS Utiliser avec des nitrates ou des riociguat organiques (4) Histoire de la réaction d'hypersensibilité au sildénafil ou composants du comprimé, injection, ou d'une suspension orale (4) AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS Augmentation de la mortalité avec des doses croissantes chez les patients pédiatriques. Non recommandé pour une utilisation chez les patients pédiatriques. effets (5.1) de vasodilatation peuvent être plus fréquents chez les patients souffrant d'hypotension ou sur un traitement antihypertenseur. (5.2) Utiliser dans la maladie veino-occlusive pulmonaire peut causer un oedème pulmonaire et n'est pas recommandé. (5.3) auditive ou une déficience visuelle: Consulter un médecin si brusque diminution ou perte de la vision ou de l'audition se produit. (. 5.5 5.6) L'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie drépanocytaire: REVATIO peut provoquer des crises vaso-occlusives graves. (5.9) EFFETS INDÉSIRABLES effets indésirables les plus courants supérieurs ou égaux à 3 et plus fréquentes que le placebo étaient épistaxis, maux de tête, la dyspepsie, bouffées de chaleur, l'insomnie, l'érythème, la dyspnée et la rhinite. (6.1. 6.2) Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Pfizer au 1-800-438-1985 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www. fda. gov/medwatch. INTERACTIONS alpha-bloquants ou amlodipine concomitants DROGUES: Note additive effets abaissant la pression artérielle. (7) Utilisation avec des inhibiteurs de CYP3A puissants ritonavir et d'autres: Non recommandé. (7. 12.3) concomitantes inhibiteurs PDE-5: Éviter l'utilisation avec Viagra ou d'autres inhibiteurs PDE-5. (5.7) PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS: SOMMAIRE PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS 1 INDICATIONS ET USAGE REVATIO est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (Groupe I de l'OMS) chez les adultes pour améliorer la capacité d'exercice et retarder l'aggravation clinique. Le retard aggravation clinique a été démontrée quand REVATIO a été ajouté à un traitement de fond de epoprostenol voir des Études Cliniques (14). Les études établissant l'efficacité étaient à court terme (12 à 16 semaines), et ont inclus des patients de manière prédominante avec New York Heart Association (NYHA) Classe fonctionnelle IIIII des symptômes et l'étiologie idiopathique (71) ou associée à une maladie du tissu conjonctif (CTD) (25). Limitation d'utilisation. Ajout de sildénafil à la thérapie bosentan ne conduit pas à un effet bénéfique sur la capacité d'exercice voir les études cliniques (14). 2 DOSAGE ET ADMINISTRATION 2.1 REVATIO Comprimés et suspension orale La dose recommandée de REVATIO est de 5 mg ou 20 mg trois fois par jour. Administrer REVATIO doses 46 heures d'intervalle. Dans l'essai clinique non plus d'efficacité a été réalisée avec l'utilisation de doses plus élevées. Le traitement avec des doses supérieures à 20 mg trois fois par jour est recommandé. Injection injection REVATIO 2.2 REVATIO est pour la poursuite du traitement des patients atteints d'HTAP qui sont actuellement prescrits REVATIO par voie orale et qui sont temporairement incapables de prendre des médicaments par voie orale. La dose recommandée est de 2,5 mg ou 10 mg administrés par injection intraveineuse en bolus trois fois par jour. La dose d'injection REVATIO n'a pas besoin d'être ajustée pour le poids corporel. Une dose de 10 mg par injection REVATIO est prévu pour fournir un effet pharmacologique du sildenafil et de son métabolite N-déméthylé équivalent à celui d'une dose orale de 20 mg. 2.3 Reconstitution de la poudre pour suspension orale Appuyez sur le flacon pour libérer la poudre. Retirez le bouchon. Mesurer avec précision sur 60 ml d'eau et versez l'eau dans la bouteille. (Figure 1) Remplacer le bouchon et agiter vigoureusement le flacon pour un minimum de 30 secondes. (Figure 2) Retirez le bouchon. Mesurer avec précision sur un autre 30 ml d'eau et ajouter à la bouteille. Vous devez toujours ajouter un total de 90 ml de l'eau indépendamment de la dose prescrite. (Figure 3) Remplacer le bouchon et agiter vigoureusement le flacon pour un minimum de 30 secondes. (Figure 4) Retirez le bouchon. Appuyer sur l'adaptateur dans le goulot du flacon (comme illustré sur la figure 5, ci-dessous). L'adaptateur est fourni pour que vous puissiez remplir la seringue orale avec la médecine de la bouteille. Remettre le bouchon sur la bouteille. Ecrire la date d'expiration de la suspension orale constituée sur l'étiquette de la bouteille (la date d'expiration de la suspension orale constituée est de 60 jours à compter de la date de constitution). Ne pas mélanger avec tout autre médicament ou agent aromatisant supplémentaire. 3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES blancs, comprimés ronds pelliculés gravés RVT20 contenant du sildénafil citrate équivalent à 20 mg de sildénafil. Flacon à usage unique contenant 10 mg / 12,5 ml de sildénafil. REVATIO pour suspension orale blanche aux poudres blanc cassé contenant 1,57 g de citrate de sildénafil (équivalent à 1,12 g de sildénafil) dans une bouteille destinée à la constitution. Après reconstitution avec 90 ml d'eau, le volume de la suspension orale est de 112 ml et la suspension buvable contient 10 mg / ml de sildénafil. Une seringue orale de 2 ml (avec 0,5 mL et 2 marques de dose mL) et un adaptateur de bouteille press-in sont également fournis. 4 CONTRE-INDICATIONS REVATIO est contre-indiqué chez les patients présentant: L'utilisation concomitante de nitrates organiques sous une forme quelconque, soit de façon régulière ou intermittente, en raison du plus grand risque d'hypotension voir des Avertissements et des Précautions (5.2). L'utilisation concomitante de riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase. inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, peut potentialiser les effets hypotenseurs de riociguat. Hypersensibilité connue au sildénafil ou à l'un des composants du comprimé, injection, ou d'une suspension orale. Hypersensibilité, y compris une réaction anaphylactique, choc anaphylactique et réactions anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec l'utilisation du sildénafil. 5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS 5.1 Mortalité avec Pédiatrie Dans un essai à long terme chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP, une augmentation de la mortalité avec la dose REVATIO a été observée. Décès ont d'abord été observés après 1 an environ et les causes de décès étaient typiques des patients atteints d'HTAP. Utilisation de REVATIO, en particulier l'utilisation chronique, il est déconseillé chez les enfants voir Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.4). 5.2 Hypotension REVATIO a des propriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle. Avant de prescrire REVATIO, examiner attentivement si les patients avec certaines conditions sous-jacentes pourraient être négativement affectés par ces effets vasodilatateurs (par exemple, les patients sous traitement antihypertenseur ou avec hypotension au repos BP inférieure à 90/50, une déplétion hydrique, grave obstacle à l'éjection ventriculaire gauche, ou dysautonomie) . Surveiller la pression artérielle en cas de co-administration de la pression artérielle des médicaments abaissant avec REVATIO. 5.3 Aggravation vasodilatateurs vasculaire pulmonaire occlusive pulmonaire peuvent considérablement aggraver l'état cardiovasculaire des patients atteints de maladie veino-occlusive pulmonaire (de PVOD). Puisqu'il n'y a pas de données cliniques sur l'administration de REVATIO aux patients atteints de la maladie veino-occlusive, l'administration de REVATIO à ces patients est déconseillée. Si des signes d'œdème pulmonaire se produire lorsque REVATIO est administré, envisager la possibilité de PVOD associée. 5.4 épistaxis L'incidence d'épistaxis était de 13 chez les patients prenant REVATIO avec HTAP secondaire à CTD. Cet effet n'a pas été observé dans l'HTAP idiopathique (REVATIO 3, placebo 2) patients. L'incidence d'épistaxis était également plus élevé chez les patients REVATIO traités avec un antagoniste de vitamine K par voie orale concomitante (9 contre 2 chez les personnes non traitées avec de la vitamine K concomitante antagoniste). La sécurité de REVATIO est inconnue chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal actif. 5.5 Perte visuelle Lorsqu'il est utilisé pour traiter la dysfonction érectile, non-artéritique neuropathie optique ischémique antérieure (NOIA), une cause de diminution de la vision, y compris la perte permanente de la vision, a été rapporté postmarketing en association temporelle avec l'utilisation de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5 ) les inhibiteurs, y compris le sildénafil. La plupart, mais pas tous, de ces patients présentaient des facteurs sous-jacents anatomiques ou vasculaires risque de développer NOIAN, y compris mais sans s'y limiter: tasse basse ratio de disque (disque bondé), l'âge de plus de 50, le diabète, l'hypertension, les maladies coronariennes, l'hyperlipidémie et le tabagisme. Sur la base de la littérature publiée, l'incidence annuelle de NOIAN est de 2,5 50 par an dans la population générale. Une étude observationnelle a évalué si l'utilisation récente, épisodique des inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe), typique de traitement de la dysfonction érectile, a été associée à l'apparition soudaine d'NOIAN. Les résultats suggèrent une augmentation d'environ 2 fois le risque de NOIAN dans les 5 demi-vies d'utilisation des inhibiteurs de la PDE5. Il est impossible de déterminer si ces événements sont directement liés à l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5, les patients qui sous-tendent les facteurs de risque vasculaire ou des anomalies anatomiques, une combinaison de ces facteurs ou d'autres facteurs. Conseillez aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas d'une perte soudaine de la vision dans un ou les deux yeux tout en prenant la PDE-5 inhibiteurs, y compris REVATIO. Les médecins devraient également discuter du risque accru de NOIAN avec des patients qui ont déjà subi NOIAN dans un oeil, y compris si ces personnes pourraient être négativement affectés par l'utilisation de vasodilatateurs, tels que les inhibiteurs de la PDE-5. Il n'y a pas de données cliniques contrôlées sur l'innocuité ou l'efficacité de REVATIO chez les patients atteints de rétinite pigmentaire, une minorité qui ont des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes. Prescrivez REVATIO avec prudence chez ces patients. 5.6 Perte d'audition cas de diminution ou une perte de l'audition, qui peut être accompagné par des acouphènes et des étourdissements soudains, ont été rapportés en association temporelle avec l'utilisation de la PDE-5 inhibiteurs, y compris REVATIO. Dans certains des cas, les conditions médicales et d'autres facteurs ont été signalés qui peuvent avoir joué un rôle. Dans de nombreux cas, les informations de suivi médical a été limitée. Il est impossible de déterminer si ces événements rapportés sont directement liés à l'utilisation de REVATIO, aux patients sous-jacents des facteurs de risque de perte, une combinaison de ces facteurs ou d'autres facteurs d'audition. Conseillez aux patients de consulter rapidement un médecin en cas de diminution ou une perte soudaine de l'audition lors de la prise de la PDE-5 inhibiteurs, y compris REVATIO. 5.7 Combinaison avec d'autres inhibiteurs de la PDE-5 sildénafil est également commerTadalafilé comme VIAGRA. L'innocuité et l'efficacité des combinaisons de REVATIO avec VIAGRA ou d'autres inhibiteurs PDE-5 n'a pas été étudiée. Informer les patients prenant REVATIO ne pas prendre VIAGRA ou d'autres inhibiteurs PDE-5. 5.8 Priapisme Utiliser REVATIO avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (par exemple, angulation, fibrose caverneuse ou la maladie de Peyronie) ou chez les patients qui ont des conditions, qui peuvent les prédisposer au priapisme (par exemple, l'anémie falciforme, le myélome multiple, ou la leucémie) . Dans le cas d'une érection qui dure plus de 4 heures, le patient doit consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme (érection douloureuse plus de 6 heures dans la durée) ne sont pas traités immédiatement, endommager le tissu pénien et entraîner une impuissance permanente pourrait entraîner. 5.9 Crise vaso-occlusive chez les patients atteints hypertension pulmonaire secondaire à Sickle Cell Anemia Dans une petite étude, fin prématurément des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (PH) secondaire à une maladie drépanocytaire, crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation ont été plus fréquemment rapportés par les patients qui ont reçu REVATIO que par ceux randomisés au placebo. L'efficacité et la sécurité des REVATIO dans le traitement de l'HTAP secondaire à l'anémie drépanocytaire n'a pas été établie. 6 RÉACTIONS INDÉSIRABLES Les événements indésirables graves suivants sont abordés ailleurs dans l'étiquetage: 6.1 Essais cliniques Expérience Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. Les données de sécurité de REVATIO chez les adultes ont été obtenus à partir de 12 semaines, l'étude clinique contrôlée contre placebo (étude 1) et une étude de prolongation ouverte de 277 patients REVATIO traités avec PAH, Groupe OMS Je vois des études cliniques (14). La fréquence globale d'abandon chez les patients REVATIO traités sur 20 mg trois fois par jour était de 3 et a été le même pour le groupe placebo. Dans l'étude 1, les effets indésirables qui ont été rapportés par au moins 3 des patients REVATIO traités (20 mg trois fois par jour) et étaient plus fréquents chez les patients REVATIO traités que chez les patients traités par le placebo sont présentés dans le Tableau 1. Effets indésirables étaient généralement transitoires et d'intensité légère à modérée. Tableau 1. Réactions les plus courants indésirables chez les patients atteints d'HTAP dans l'étude 1 (Plus fréquent dans REVATIO Patients traités que les patients traités du Placebo et Incidence 3 dans les Patients REVATIO-traités) REVATIO 20 mg trois fois par jour, (n 69) Aux doses supérieure à la recommandation 20 mg trois fois par jour, il y avait une plus grande incidence de certains effets indésirables, y compris le rinçage, la diarrhée, des myalgies et des troubles visuels. Les troubles visuels ont été identifiés comme bénins et transitoires, et étaient majoritairement couleur teinte à la vision, mais aussi une sensibilité accrue à la lumière ou vision trouble. L'incidence d'hémorragie rétinienne avec REVATIO 20 mg trois fois par jour était de 1,4 contre 0 placebo et pour toutes les doses étudiées REVATIO était de 1,9 versus 0 placebo. L'incidence de l'hémorragie d'oeil aux deux 20 mg trois fois par jour et à toutes les doses étudiées était de 1,4 pour REVATIO contre 1,4 pour le placebo. Les patients souffrant de ces réactions avaient des facteurs de risque d'hémorragie, y compris un traitement anticoagulant concomitant. Dans une dose fixe étude de titration contrôlée par placebo (étude 2) de REVATIO (en commençant par la dose recommandée de 20 mg et augmentée à 40 mg puis 80 mg toutes les trois fois par jour) en complément d'époprosténol par voie intraveineuse chez les patients atteints d'HTAP, la les effets indésirables étaient plus fréquents dans le groupe epoprostenol de REVATIO que dans le groupe de epoprostenol (supérieur à 6 différence) sont présentés dans le tableau 2 voir les études cliniques (14). Tableau 2. Effets indésirables () chez les patients atteints d'HTAP dans l'étude 2 (incidence dans le groupe REVATIO Epoprostenol au moins 6 supérieur groupe Epoprostenol) REVATIO Epoprostenol (n 134) (REVATIO Epoprostenol) moins Epoprostenol comprend œdème périphérique Douleur dans l'injection de REVATIO d'extrémité a été étudiée dans un 66 patient, l'étude contrôlée par placebo chez des patients atteints d'HTAP à des doses ciblant les concentrations plasmatiques entre 10 et 500 ng / mL (jusqu'à 8 fois l'exposition de la dose recommandée). Les événements indésirables avec injection REVATIO ont été similaires à ceux observés avec des comprimés oraux. 6.2 Post Expérience Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation d'approbation post de sildénafil (commerTadalafilés pour les HAP et la dysfonction érectile). Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Dans l'expérience post-commerTadalafilation avec le sildénafil aux doses indiquées pour la dysfonction érectile, cardiovasculaires graves, cérébrovasculaires, et les accidents vasculaires, y compris l'infarctus du myocarde, la mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension, hémorragie pulmonaire, et méningée et des hémorragies intracérébrales ont été rapportés en association temporelle avec l'utilisation du médicament. La plupart, mais pas la totalité, de ces patients avaient préexistence des facteurs de risque cardiovasculaire. Plusieurs de ces événements ont été signalés à se produire pendant ou peu de temps après l'activité sexuelle, et quelques-uns ont été signalés à se produire peu de temps après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. D'autres auraient eu heures à quelques jours après l'utilisation simultanée avec l'activité sexuelle. Il est impossible de déterminer si ces événements sont directement liés au sildénafil, l'activité sexuelle, les patients sous-jacente des maladies cardiovasculaires, ou à une combinaison de ceux-ci ou d'autres facteurs. Saisie, la récidive des crises 7 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES L'utilisation concomitante de REVATIO avec des nitrates sous quelque forme est contre-indiqué voir Contre-indications (4). Inhibiteurs CYP3A L'utilisation concomitante Potent Ritonavir et d'autres de REVATIO avec des inhibiteurs de CYP3A puissants ritonavir et d'autres ne sont pas recommandé voir la Pharmacologie Clinique (12.3). D'autres médicaments qui réduisent le sang Alpha pression bloquants. Dans les études d'interaction médicamenteuse, le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) et l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg ou 8 mg) ont été administrés simultanément à des patients atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) stabilisés sous traitement par doxazosine. Dans ces populations étudiées, signifient des réductions supplémentaires de systolique et diastolique en décubitus la pression artérielle de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, respectivement, ont été observées. Moyenne des réductions supplémentaires de la tension effective de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont également été observées. Il y avait des rapports peu fréquents de patients qui ont subi une hypotension orthostatique symptomatique. Ces rapports comprennent des vertiges et des étourdissements, mais pas syncopes. Amlodipine. Lorsque le sildénafil 100 mg par voie orale a été co-administré avec l'amlodipine, 5 mg ou 10 mg par voie orale, à des patients hypertendus, la réduction supplémentaire moyenne sur pression artérielle en décubitus était de 8 mmHg systolique et diastolique 7 mmHg. Surveiller la pression artérielle lorsque les médicaments co-administration abaissant la pression artérielle avec REVATIO voir Mises en garde et Précautions (5.2). 8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 8.1 Grossesse Catégorie de grossesse B Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de sildénafil chez les femmes enceintes. Aucune preuve de tératogénicité, embryotoxicité ou foetotoxicité a été observée chez des rats ou des lapins enceintes ayant reçu le sildénafil 200 mg / kg / jour pendant l'organogenèse, un niveau qui est, sur une base mg / m 2, 32 et 68 fois, respectivement, la dose recommandée chez l'humain (RHD) de 20 mg trois fois par jour. Dans une étude de pré-rat et le développement post-natal, la dose sans effet nocif observé était de 30 mg / kg / jour (équivalent à 5 fois le RHD sur une base mg / m 2). 8.2 Travail et Livraison L'innocuité et l'efficacité de REVATIO pendant le travail et l'accouchement n'a pas été étudiée. 8.3 Mères infirmières On ne sait pas si le sildénafil ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand REVATIO est administré à une femme infirmière. 8.4 Utilisation de pédiatrie Dans un double aveugle, multicentrique randomisée, en groupes parallèles, l'étude contrôlée par placebo dose allant de 234 patients atteints d'HTAP, âgés de 1 à 17 ans, le poids corporel supérieur ou égal à 8 kg, étaient randomisée, sur la base du poids corporel, à trois niveaux de dose de Revatio, ou un placebo pendant 16 semaines de traitement. La plupart des patients avaient symptômes légers à modérés au départ: l'OMS classe fonctionnelle I (32), II (51), III (15), ou IV (0,4). Un tiers des patients avaient HTAP primaire des deux tiers avaient PAH secondaire (shunt systémique à-pulmonaire dans 37 réparation chirurgicale en 30). Soixante-deux pour cent des patients étaient des femmes. Médicament ou un placebo a été administré trois fois par jour. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'effet de REVATIO sur la capacité d'exercice, tel que mesuré par des tests d'exercice cardio-pulmonaire chez les patients pédiatriques de développement capables d'effectuer le test (n 115). L'administration de REVATIO n'a pas entraîné une amélioration statistiquement significative de la capacité d'exercice chez les patients. Aucun patients sont décédés au cours de l'étude contrôlée de 16 semaines. Après avoir terminé l'étude contrôlée de 16 semaines, un patient initialement randomisés pour REVATIO est resté sur son / sa dose de REVATIO ou, si l'origine randomisé au placebo, a été randomisé à basse, moyenne ou haute dose REVATIO. Après que tous les patients ont complété 16 semaines de suivi dans l'étude contrôlée, les aveugles a été brisée et les doses ont été ajustées comme indiqué cliniquement. Les patients traités par le sildénafil ont été suivis pendant une durée médiane de 4,6 ans (intervalle de 2 jours à 8,6 ans). La mortalité au cours de l'étude à long terme, par dose attribué initialement, est représenté sur la Figure 6: Figure 6: Kaplan-Meier Plot de la mortalité par REVATIO Dose Au cours de l'étude, il y avait 42 décès signalés, avec 37 de ces décès signalés avant une décision de titrer sujets à une dose plus faible en raison de la constatation d'une mortalité accrue avec des doses croissantes REVATIO. Pour l'analyse de survie qui comprenait 37 décès, le rapport de risque pour une grande dose par rapport à une faible dose était de 3,9, p0.007. Les causes de décès étaient typiques des patients atteints d'HTAP. Utilisation de REVATIO, en particulier l'utilisation chronique, n'est pas recommandé chez les enfants. 8.5 Utilisation gériatrique Les études cliniques de REVATIO ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes. Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de maladies concomitantes ou une autre thérapie médicamenteuse voir la Pharmacologie Clinique (12.3). 8.6 Patients atteints d'insuffisance hépatique Aucun ajustement de dose pour un handicap léger à modéré est nécessaire. Atteinte sévère n'a pas été étudiée voir la Pharmacologie Clinique (12.3). 8.7 Patients présentant une insuffisance rénale Aucune adaptation de la dose est nécessaire (y compris l'affaiblissement sévère CLcr 30 mL / min) voir la Pharmacologie Clinique (12.3). 10 SURDOSAGE Dans les études avec des volontaires sains de doses uniques allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux et les sévérités ont été augmentés. En cas de surdosage, les mesures habituelles devraient être adoptées selon les besoins. Une dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance du sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et il est pas éliminé dans l'urine. 11 DESCRIPTION Revatio phosphodiestérase-5 (PDE-5), l'inhibiteur est le sel de citrate de sildénafil, un inhibiteur sélectif de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) phosphodiesterase spécifique de type 5 (PDE-5). Le sildénafil est également commerTadalafilé comme VIAGRA pour la dysfonction érectile. Le citrate de sildénafil est désigné chimiquement comme le 1-3- (6,7-dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1 H-pyrazolo 4,3-d pyrimidin-5-yl) -4-éthoxyphényl sulfonyl - le citrate de 4-méthyl-pipérazine et a la formule structurale suivante: citrate de sildénafil est une poudre blanche cristalline blanc cassé avec une solubilité de 3,5 mg / mL dans l'eau et un poids moléculaire de 666,7. REVATIO (sildenafil) Comprimés: REVATIO est formulé sous forme de comprimés blancs ronds pelliculés pour administration par voie orale. Chaque comprimé contient du sildénafil citrate équivalent à 20 mg de sildénafil. En plus de l'ingrédient actif, le citrate de sildénafil, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: cellulose microcristalline, phosphate de calcium anhydre dibasique, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, de l'hypromellose, du dioxyde de titane, le lactose monohydraté, et de la triacétine. REVATIO (sildenafil) Injection: REVATIO est fourni sous forme limpide, incolore, stérile, prêt à utiliser la solution dans un flacon à usage unique contenant 10 mg / 12,5 ml de sildénafil. Chaque ml de solution contient 1,124 mg de citrate de sildénafil (équivalent à 0,8 mg de sildénafil), 50,5 mg de dextrose et de l'eau pour injection. REVATIO (sildenafil) pour suspension orale: REVATIO est fourni en blanc aux poudres blanc cassé contenant 1,57 g de citrate de sildénafil (équivalent to1.12 g sildénafil) dans une bouteille en verre ambré destiné à la constitution. Après reconstitution avec 90 ml d'eau, le volume de la suspension orale est de 112 ml et la suspension buvable contient 10 mg / ml de sildénafil. Les ingrédients inactifs comprennent le sorbitol, acide citrique anhydre, le sucralose, le citrate de sodium dihydraté, la gomme xanthane, dioxyde de titane, benzoate de sodium, le dioxyde de silice colloïdale anhydre et la saveur de raisin. En plus de la bouteille, un adaptateur de flacon emmanchement et d'une seringue de dosage par voie orale (avec 0,5 ml et 2 ml marquages ​​de dose) sont prévus. 12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE 12.1 Mécanisme d'Action Le sildénafil est un inhibiteur de type 5 cGMP phosphodiestérase spécifique (PDE-5) dans le muscle lisse de la vascularisation pulmonaire, où la PDE-5 est responsable de la dégradation de la GMPc. Sildenafil, par conséquent, augmente le GMPc dans les cellules lisses vasculaires pulmonaires musculaires résultant de la relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, cela peut conduire à une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, la vasodilatation dans la circulation systémique. Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE-5. Son effet est plus puissant sur la PDE-5 que sur les autres phosphodiestérases connues (10 fois pour PDE6, supérieure à 80 fois pour PDE1, supérieure à 700 fois pour PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10, et PDE11). La sélectivité d'environ 4000 fois pour la PDE-5 par rapport à la PDE3 est important parce que la PDE3 est impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque. Sildenafil est seulement d'environ 10 fois plus puissant pour la PDE-5 par rapport à PDE6, une enzyme présente dans la rétine et impliquée dans la voie de phototransduction de la rétine. Cette sélectivité inférieure est considérée comme la base d'anomalies liées à la vision des couleurs observées avec des doses plus élevées ou des concentrations plasmatiques voir la Pharmacologie Clinique (12.2). En plus de muscle lisse vasculaire pulmonaire et du corps caverneux, de la PDE-5 est également présent dans d'autres tissus, y compris le muscle lisse vasculaire et viscérale et en plaquettes. L'inhibition de la PDE-5 dans ces tissus par le sildénafil peut être la base de l'activité plaquettaire améliorée antiagrégant d'oxyde nitrique observée in vitro et la dilatation artérielle-veineuse périphérique légère in vivo. 12.2 Effets Pharmacodynamique de REVATIO sur les mesures hémodynamiques patients sur toutes les doses REVATIO ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) par rapport à ceux sous placebo dans une étude sans vasodilatateurs de fond Étude 1 dans les études cliniques (14). Les données sur les autres mesures hémodynamiques pour le REVATIO 20 mg trois fois par jour et les régimes posologiques placebo sont affichées dans le tableau 3. La relation entre ces effets et l'amélioration de 6 minutes à pied la distance est inconnue. Tableau 3. Changements de base en hémodynamique Paramètres à la Semaine 12 moyenne (95 CI) pour le REVATIO 20 mg trois fois par jour et Placebo Groupe REVATIO 20 mg trois fois par jour (n 65) PAPm moyenne pulmonaire PVR de pression artérielle pulmonaire SVR résistance vasculaire systémique RAP résistance vasculaire droit cardiaque à fréquence Le nombre de patients par groupe de traitement varie légèrement pour chaque paramètre en raison d'évaluations manquantes auriculaire pression de CO sortie HR cardiaque. Dans une autre étude évaluant des doses plus faibles de sildénafil 1 mg, 5 mg et 20 mg d'études 3 dans les études cliniques (14). il n'y avait aucune différence significative dans les effets sur les variables hémodynamiques entre les doses. Effets de REVATIO sur la pression artérielle des doses orales uniques de sildénafil 100 mg administrées à des volontaires sains diminutions pression artérielle en décubitus (diminution moyenne maximale systolique / diastolique pression artérielle de 05/08 mm Hg). La diminution de la pression artérielle était plus notable d'environ 12 heures après l'administration, et ne fut pas différent du placebo à 8 heures. Des effets similaires sur la pression artérielle ont été notées avec 25 mg, 50 mg et 100 mg doses de sildénafil, par conséquent, les effets ne sont pas liés à des niveaux plasmatiques dans cette gamme de dosage de dose ou. Des effets plus importants ont été enregistrés chez les patients recevant des nitrates concomitants voir Contre-indications (4). Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains produit aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG. Après l'administration chronique de 80 mg trois fois par jour pour les patients atteints d'HTAP, aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG ont été signalés. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour de sildénafil à des volontaires sains, le plus grand changement moyen de la ligne de base de la pression systolique en décubitus et en décubitus pression artérielle diastolique a été une diminution de 9,0 mmHg et 8,4 mmHg respectivement. Après l'administration chronique de 80 mg trois fois par sildénafil de jour pour les patients atteints d'hypertension artérielle systémique, la variation moyenne de la ligne de base dans la pression artérielle systolique et diastolique a été une diminution de 9,4 mmHg et 9,1 mmHg respectivement. Après l'administration chronique de 80 mg trois fois par jour pour le sildénafil de patients atteints d'HTAP, des réductions moindres que ci-dessus dans la pression artérielle systolique et diastolique ont été observées (une diminution à la fois de 2 mmHg). Effets de REVATIO sur Vision Aux doses orales uniques de 100 mg et 200 mg, transitoire altération de la discrimination des couleurs (bleu / vert) liée à la dose a été détectée en utilisant le test 100-teinte Farnsworth-Munsell, avec des effets de pointe près de l'heure du pic plasmatique les niveaux. Ce résultat est cohérent avec l'inhibition de la PDE6, qui est impliqué dans la phototransduction dans la rétine. Une évaluation de la fonction visuelle à des doses allant jusqu'à 200 mg n'a révélé aucun effet de REVATIO sur l'acuité visuelle, la pression intraoculaire, ou pupillométrie. 12.3 Pharmacokinetics Absorption et REVATIO Distribution est rapidement absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité absolue moyenne de 41 (2563). Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes) après administration orale à jeun. Lorsque REVATIO est pris avec un repas riche en graisses, le taux d'absorption est diminuée, avec un retard moyen de T max de 60 minutes et une réduction moyenne de la C max de 29. Le volume permanent de distribution (Vss) pour le sildénafil signifie est de 105 L, ce qui indique la distribution dans les tissus. Sildénafil et son principal métabolite circulant N-desméthyl sont tous deux à environ 96 lié aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales en médicaments. Bioéquivalence a été établi entre le comprimé de 20 mg et / ml suspension orale 10 mg administrée en une dose orale unique de 20 mg de sildénafil (sous forme de citrate). Métabolisme et Excrétion sildénafil est principalement éliminé par le CYP3A (voie principale) et le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9, voie secondaire) isoenzymes microsomales hépatiques. Les principaux résultats de circulation des métabolites de N-déméthylation du sildénafil, et est, elle-même, encore métabolisés. Ce métabolite a un profil de sélectivité de la phosphodiestérase semblable au sildénafil et une activité in vitro de la PDE-5 approximativement 50 du médicament parent. Chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40 de celles du sildénafil, de sorte que les comptes du métabolite pour environ 20 de sildenafils effets pharmacologiques. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, cependant, le rapport du métabolite de sildénafil est plus élevé. Tant le sildénafil et le métabolite actif ont des demi-vies terminales d'environ 4 heures. Après administration par voie orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 de la dose administrée par voie orale) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 de la dose administrée par voie orale). REVATIO Injection: Le profil pharmacocinétique de REVATIO a été caractérisée après administration intraveineuse. Avec PAH, la pression sanguine dans les poumons est trop élevé. Votre cœur doit travailler dur pour pomper le sang dans vos poumons. On ne sait pas si REVATIO pourrait nuire à votre bébé à naître. allaitantes. On ne sait pas si REVATIO passe dans le lait maternel ou si elle pourrait nuire à votre bébé. REVATIO et certains autres médicaments peuvent causer des effets secondaires si vous les prenez ensemble. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre médecin et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine. Pour plus d'informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Cette information ne prend pas l'endroit de parler à votre médecin de votre condition médicale ou votre traitement.