Isosorbide mononitrate

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Isosorbide mononitrate Mononitrate (dilué), USP, un nitrate organique, est un vasodilatateur avec des effets sur les artères et les veines. La formule moléculaire est C 6 H 9 NO 6 et le poids moléculaire est 191.14. Le nom chimique pour Isosorbide Mononitrate est de 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol 5-nitrate et le composé a la formule structurelle suivante: comprimés isosorbide mononitrate, USP, pour l'administration orale, contiennent 10 mg ou 20 mg de Mononitrate (dilué), USP. En outre, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: stéarate de calcium, le dioxyde de silicium colloïdal, l'amidon de maïs, le bleu FDC # 1HT laque d'aluminium, le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline et le talc. Isosorbide Mononitrate - Pharmacologie Clinique Isosorbide Mononitrate est le principal métabolite actif de dinitrate d'isosorbide (ISDN), et la plupart de l'activité clinique du dinitrate est attribuable à la mononitrate. La principale action pharmacologique de Mononitrate est la relaxation des muscles lisses vasculaires et la dilatation consécutive des artères et des veines périphériques, en particulier celui-ci. Dilatation des veines favorise la mise en commun périphérique du sang et diminue le retour veineux vers le cœur, réduisant ainsi la pression en fin de diastole ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). Le relâchement artériolaire réduit la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle systolique et la pression artérielle moyenne (postcharge). La dilatation des artères coronaires se produit également. L'importance relative de la réduction de la précharge, la réduction de la postcharge et la dilatation coronaire reste indéfini. Schémas posologiques pour les médicaments les plus utilisés de façon chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont en permanence supérieure à une concentration minimale efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d'exercice pour évaluer l'efficacité anti-angineuse des nitrates en continu livrés. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs étaient impossibles à distinguer du placebo au bout de 24 heures (ou moins) d'un traitement continu. Les tentatives pour surmonter la tolérance par escalade de dose, même à des doses bien supérieures à celles qui sont utilisées intensément, ont toujours échoué. Seulement après les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures a leur efficacité anti-angineuse été restauré. L'intervalle suffisant pour éviter la tolérance aux Mononitrate sans drogue n'a pas été complètement défini. Dans le seul schéma de deux fois par jour Mononitrate qui a été montré pour éviter le développement de la tolérance, les deux doses de comprimés mononitrate d'isosorbide sont donnés 7 heures d'intervalle, donc il y a un écart de 17 heures entre la deuxième dose de chaque jour et le première dose du jour suivant. Compte tenu de la demi-vie relativement longue de Mononitrate ce résultat est cohérent avec ceux obtenus pour d'autres nitrates organiques. La posologie biquotidienne asymétrique de comprimés mononitrate d'isosorbide a réussi à éviter des effets significatifs rebond / de retrait. L'incidence et l'ampleur de ces phénomènes sont apparus, dans les études d'autres nitrates, d'être très dépendant du programme d'administration de nitrate. Isosorbide Mononitrate est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Chez l'homme, Mononitrate est pas soumis à un métabolisme de premier passage dans le foie. La biodisponibilité absolue du Mononitrate de comprimés mononitrate d'isosorbide est près de 100%. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent habituellement dans environ 30 à 60 minutes. Isosorbide Mononitrate présente la dose de proportionnalité sur la gamme de dose recommandée. Les aliments ne modifie pas significativement l'absorption ou la biodisponibilité des Mononitrate. Métoprolol coadministration n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de Mononitrate. Le volume de distribution est d'environ 0,6 L / kg. la liaison de protéines plasmatiques Mononitrate a été trouvée comme étant inférieure à 5%. Lorsque radiomarqué Mononitrate a été administré à des humains afin d'élucider le sort métabolique, environ la moitié de la dose a été trouvée dénitrifié et excrété par les reins comme isosorbide et le sorbitol. Un quart de la dose a été comptabilisée comme conjugués de la molécule mère dans l'urine. Aucun de ces métabolites est vasoactif. Seulement 2% de la dose a été excrétée sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination globale des Mononitrate est d'environ 5 heures. Le taux de clairance est la même chez les jeunes adultes sains, chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque et chez les personnes âgées. Lorsque radiomarqué, Mononitrate a été administré à des humains, 93% de la dose a été excrétée dans les 48 heures dans l'urine. L'excrétion rénale était pratiquement complète au bout de 5 jours; l'excrétion fécale ne représentait que 1% de la dose. Isosorbide Mononitrate n'a aucun effet connu sur la fonction rénale et hépatique. Chez les patients avec des degrés d'insuffisance rénale variable, ajustement de la posologie ne semble pas nécessaire. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, les paramètres pharmacocinétiques après une dose unique de Mononitrate étaient similaires aux valeurs trouvées chez des volontaires sains. Isosorbide Mononitrate est significativement éliminée du sang pendant l'hémodialyse; cependant, une dose supplémentaire pour compenser la drogue perdue est pas nécessaire. Chez les patients subissant une dialyse péritonéale continue ambulatoire, les taux sanguins sont semblables à des patients non dialysés. L'efficacité anti-angineuse aiguë et chronique de Mononitrate a été confirmée dans les essais cliniques. L'efficacité clinique du Mononitrate a été étudiée chez 21 patients stables d'angine de poitrine. Après administration d'une dose unique d'isosorbide mononitrate, 20 mg, la capacité d'exercice a été augmentée de 42,7% au bout d'une heure, de 29,6% au bout de 6 heures, et de 25% au bout de huit heures par rapport au placebo. Des essais contrôlés de doses uniques de comprimés mononitrate d'isosorbide ont démontré que l'activité anti-angineuse est présent à environ 1 heure après l'administration, avec effet de pic observé de 1 à 4 heures après l'administration. Dans un essai contrôlé par placebo, multicentrique, Mononitrate a été trouvé pour être sûr et efficace pendant le traitement aigu et chronique (3 semaines) de l'angine de poitrine. Deux cent quatorze (214) patients ont été inclus dans l'essai; 54 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo et 106 patients ont été randomisés pour recevoir 10 ou 20 mg de Mononitrate deux fois par jour sept heures d'intervalle. Le plus grand effet de Mononitrate, par rapport au placebo, était le premier jour d'une dose. Bien que 14 heures après la première dose du jour 14, l'augmentation de la tolérance à l'exercice en raison de Mononitrate était statistiquement significative, l'augmentation était d'environ la moitié de celui observé 2 heures après la première dose de jour. Le 21ème jour, deux heures après la première dose, l'effet de Mononitrate était de 60 à 70% de celle observée sur le premier jour. Indications et utilisation pour Isosorbide Mononitrate comprimés isosorbide mononitrate, USP sont indiqués pour la prévention et le traitement de l'angine de poitrine due à une maladie de l'artère coronaire. Le début de l'action de orale Mononitrate est pas suffisamment rapide pour que ce produit est utile dans avorter un épisode angineux aigu. Contre-indications Isosorbide Mononitrate est contre-indiqué chez les patients qui sont allergiques à elle. Ne pas utiliser Mononitrate chez les patients qui prennent certains médicaments pour la dysfonction érectile (inhibiteurs de la phosphodiestérase), tels que le sildénafil, tadalafil, vardénafil ou. L'utilisation concomitante peut entraîner une hypotension sévère, syncope, ou l'ischémie myocardique. Ne pas utiliser Mononitrate chez les patients qui prennent la guanylate cyclase soluble stimulateur riociguat. L'utilisation concomitante peut provoquer une hypotension. Avertissements Amplification des effets vasodilatateurs du Mononitrate par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. La dépendance au cours du temps et de la dose de cette interaction n'a pas été étudiée. soins de soutien appropriés n'a pas été étudié, mais il semble raisonnable de traiter cela comme une surdose de nitrate, avec l'élévation des extrémités et à l'expansion du volume central. Les avantages de Mononitrate chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu ou d'insuffisance cardiaque congestive ont pas été établies. Comme les effets de Mononitrate sont difficiles à mettre fin rapidement, ce médicament est déconseillé dans ces paramètres. Si Mononitrate est utilisé dans ces conditions, la surveillance clinique ou hémodynamique attention doit être utilisé pour éviter les risques d'hypotension et de tachycardie. Précautions Général hypotension sévère, en particulier avec la posture debout, peut se produire avec de petites doses de même Mononitrate. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peut être le volume réduit ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotenseur. Hypotension induite par Mononitrate peut être accompagné d'une bradycardie paradoxale et une augmentation angine de poitrine. thérapie Nitrate peut aggraver l'angine de poitrine causée par la cardiomyopathie hypertrophique. Chez les travailleurs industriels qui ont eu exposition à long terme à des doses inconnues (probablement élevé) de nitrates organiques, la tolérance se produit clairement. Douleur thoracique, infarctus aigu du myocarde, et même la mort subite ont eu lieu pendant le retrait temporaire des nitrates à partir de ces travailleurs, ce qui démontre l'existence d'une véritable dépendance physique. L'importance de ces observations à la, l'utilisation clinique de routine orale Mononitrate est pas connue. Information pour les patients Les patients doivent être informés que l'efficacité anti-angineuse de comprimés mononitrate d'isosorbide peut être maintenue en suivant scrupuleusement le calendrier prescrit de dosage (deux doses prises sept heures d'intervalle). Pour la plupart des patients, ceci peut être accompli en prenant la première dose au réveil et la seconde dose 7 heures plus tard. Comme avec d'autres nitrates, des maux de tête quotidiens accompagnent parfois un traitement avec Isosorbide Mononitrate. Chez les patients qui reçoivent ces maux de tête, les maux de tête sont un marqueur de l'activité du médicament. Les patients doivent résister à la tentation d'éviter les maux de tête en modifiant le calendrier de leur traitement avec Isosorbide Mononitrate, puisque la perte de maux de tête peut être associée à la perte simultanée de l'efficacité anti-angineuse. L'aspirine et / ou de l'acétaminophène, d'autre part, souvent avec succès à soulager les maux de tête Mononitrate induite sans effet néfaste sur l'efficacité anti-angineuse mononitrates d'isosorbide. Le traitement par Mononitrate peut être associée à des étourdissements en position debout, en particulier juste après une hausse d'une position couchée ou assise. Cet effet peut être plus fréquente chez les patients qui ont également consommé de l'alcool. Interactions médicamenteuses L'utilisation concomitante de Mononitrate avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase sous une forme quelconque est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS). L'utilisation concomitante de Mononitrate avec riociguat, une guanylate cyclase soluble stimulateur, est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS). Les effets vasodilatateurs de Mononitrate peuvent être additifs avec ceux d'autres vasodilatateurs. L'alcool, en particulier, a été trouvé pour présenter des effets additifs de cette variété. Marqué hypotension orthostatique symptomatique a été rapporté lorsque les bloqueurs de canaux calciques et les nitrates organiques ont été utilisés en combinaison. Les ajustements de dose soit de classe d'agents peuvent être nécessaires. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée chez les rats exposés à Mononitrate dans leur alimentation à des doses allant jusqu'à 900 mg / kg / jour pour les six premiers mois et 500 mg / kg / jour pendant la durée restante d'une étude dans laquelle les hommes ont été dosés jusqu'à 121 semaines et les femelles ont reçu des doses jusqu'à 137 semaines. Aucune preuve de mutagénicité a été observée in vitro dans le test de Salmonella (test d'Ames), dans les lymphocytes périphériques humains, dans les cellules de hamster chinois (V79) ou, in vivo dans le test du micronoyau de rat. Dans une étude sur la capacité de deux générations de rats la fertilité et la reproduction, Mononitrate n'a eu aucun effet néfaste sur la fertilité ou la reproduction en général avec des doses orales allant jusqu'à 120 mg / kg / jour. Une dose de 360 ​​mg / kg / jour a été associée à une mortalité accrue chez les mâles et les femelles traitées et un indice de fertilité réduite. (Voir tableau à la fin de la section de la grossesse pour l'animal à l'homme des comparaisons posologiques.) Grossesse Grossesse Catégorie B. Les études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 540 et 810 mg / kg / jour, respectivement, ont révélé aucune évidence de mal au foetus en raison de Mononitrate. Il y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Mononitrate doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. poids à la naissance, la survie et le développement néonatal, et la fréquence de mortinatalité ont été négativement affectés lorsque des rates gravides ont reçu des doses orales de 540 (mais pas 270) mg Isosorbide Mononitrate / kg / jour en fin de gestation et la lactation. Cette dose a été associée à un gain de poids corporel maternel a diminué et une diminution de l'activité motrice maternelle. Dose quotidienne (mg / kg) D'autres effets indésirables, chaque signalé par moins de 1% des patients exposés, et dans de nombreux cas de relation incertaine au traitement médicamenteux, étaient les suivants: Cardiovasculaire: infarctus aigu du myocarde, l'apoplexie, les arythmies, la bradycardie, l'œdème, l'hypertension, hypotension, pâleur, palpitations, tachycardie. Appareil digestif: anorexie, sécheresse buccale, dyspepsie, soif, vomissements, diminution du poids. Genitourinary: troubles de la prostate. Divers: amblyopie, douleur dorsale, goût amer, des crampes musculaires, douleur au cou, paresthésie, Aurium susurrus. Neurologique: anxiété, troubles de la concentration, la dépression, l'insomnie, la nervosité, cauchemars, agitation, tremblements, vertiges. Respiratoire: asthme, dyspnée, sinusite. Extrêmement rare, les doses ordinaires de nitrates organiques ont provoqué une méthémoglobinémie chez des patients normaux-semblant; pour un examen plus approfondi de son diagnostic et de traitement voir sous SURDOSAGE. Pour signaler des RÉACTIONS INDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS, contactez Actavis au 1-800-432-8534 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou fda. gov/medwatch. Surdosage Les effets néfastes de surdosage Mononitrate sont généralement les résultats des saisies isosorbide mononitrate et la mort. Les déterminations de laboratoire de niveaux de Mononitrate et de ses métabolites sériques ne sont pas largement disponibles, et ces décisions ont, en tout état de cause, pas établi rôle dans la gestion de surdosage Mononitrate. Il n'y a pas de données suggérant que la dose de Mononitrate est susceptible d'être mortelle chez les humains. Chez les rats et les souris, il est mortel significatif à des doses orales de 1965 mg / kg et 2581 mg / kg, respectivement. Pas de données disponibles pour suggérer des manoeuvres physiologiques (par exemple des manoeuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourrait accélérer l'élimination des Mononitrate. Isosorbide Mononitrate est significativement éliminée du sang pendant l'hémodialyse. Aucun antagoniste spécifique aux effets vasodilatateurs de Mononitrate est connu, et aucune intervention n'a fait l'objet d'une étude contrôlée en tant que thérapie de surdosage Mononitrate. Parce que l'hypotension associée à un surdosage Mononitrate est le résultat de venodilatation et hypovolémie artérielle, un traitement prudent dans cette situation doit être orientée vers une augmentation du volume de fluide central. élévation passive des jambes des patients peut être suffisant, mais une perfusion intraveineuse de solution saline normale ou de liquide similaire peut également être nécessaire. L'utilisation d'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce cadre est susceptible de faire plus de mal que de bien. Chez les patients souffrant d'une maladie rénale ou une insuffisance cardiaque congestive, la thérapie résultant de l'expansion du volume central ne sont pas sans danger. Le traitement du surdosage Mononitrate chez ces patients peut être subtile et difficile, et la surveillance invasive peut être nécessaire. Méthémoglobinémie a été rapporté chez les patients recevant d'autres nitrates organiques, et il pourrait probablement également se produire comme un effet secondaire de Mononitrate. nitrate Certes ions libérés au cours du métabolisme des Mononitrate peut oxyder l'hémoglobine en méthémoglobine. Même chez les patients totalement sans cytochrome b activité 5 réductase, cependant, et même en supposant que le fragment de nitrate d'Isosorbide Mononitrate est quantitativement appliquée à l'oxydation de l'hémoglobine, environ 2 mg / kg de Mononitrate devraient être nécessaires avant que l'un de ces patients se manifeste cliniquement significative (supérieur ou égal à 10%) méthémoglobinémie. Chez les patients ayant une fonction réductase normale, la production importante de méthémoglobine devrait exiger des doses encore plus importantes de Mononitrate. Dans une étude dans laquelle 36 patients ont reçu 2 à 4 semaines de traitement par la nitroglycérine continue à 3,1 à 4,4 mg / h (équivalent, en dose totale administrée d'ions nitrate, de 7/8 à 11/1 mg de Mononitrate par heure), le niveau de méthémoglobine moyenne mesurée était de 0,2%; ce qui est comparable à celle observée chez les patients ayant reçu un placebo en parallèle. En dépit de ces observations, il y a des rapports de cas de méthémoglobinémie significative en association avec des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients concernés avait été pensé pour être particulièrement sensibles. niveaux méthémoglobine sont disponibles auprès de la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients qui présentent des signes d'apport d'oxygène altérée en dépit du débit cardiaque adéquat et artérielle adéquate pO 2. méthémoglobinémie, le sang est décrit comme brun chocolat, sans changement de couleur sur l'exposition à l'air. Lorsque méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est le bleu de méthylène, 1 à 2 mg / kg par voie intraveineuse. Isosorbide Mononitrate Dosage et administration La posologie recommandée de comprimés mononitrate d'isosorbide est de 20 mg deux fois par jour, avec les doses sept heures d'intervalle. Une dose initiale de 5 mg (comprimé de 10 mg force de dosage) pourrait être approprié pour les personnes de petite taille notamment, mais devrait être porté à au moins 10 mg par le deuxième ou le troisième jour de la thérapie. Des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires pour les patients âgés ou les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale altérée. Comme indiqué ci-dessus (PHARMACOLOGIE CLINIQUE), de multiples études de nitrates organiques ont montré que le maintien de 24 heures en continu les niveaux plasmatiques des résultats dans la tolérance réfractaire. Les asymétriques (2 doses, 7 heures d'intervalle) régime de dosage pour les comprimés d'isosorbide mononitrate fournit un intervalle libre de nitrate par jour pour réduire au minimum le développement de la tolérance. Comme il est également indiqué sous la PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Des études contrôlées ont montré que la tolérance aux comprimés d'isosorbide mononitrate se produit dans une certaine mesure en utilisant la posologie biquotidienne dans laquelle les deux doses sont administrées sept heures d'intervalle. Ce schéma a été démontré que l'efficacité anti-angineuse commençant une heure après la première dose et une durée d'au moins sept heures après la seconde dose. La durée (le cas échéant) de l'activité anti-angineux au-delà de quatorze heures n'a pas été étudié. Dans les essais cliniques, Mononitrate a été administré dans une variété de régimes et les doses. Les doses supérieures à 20 mg deux fois par jour (avec des doses de sept heures d'intervalle) n'a pas été étudiée de façon adéquate. Des doses de 5 mg deux fois par jour sont clairement efficaces (efficacité fondée sur la tolérance d'exercice) pour que le premier jour d'une deux fois par jour (avec des doses de 7 heures d'intervalle) régime. Comment Mononitrate est fourni comprimés isosorbide mononitrate, USP sont disponibles comme suit: 10 mg Chaque comprimé bleu, rond, comprimé imprimé avec et 631 sur un côté et marqué de l'autre côté, contient 10 mg de Mononitrate (dilué), USP. Les comprimés sont offerts en flacons de 100 (NDC 0228-2631-11). 20 mg Chaque comprimé bleu, rond, comprimé imprimé avec et 620 d'un côté et marqué de l'autre côté, contient 20 mg de Mononitrate (dilué), USP. Les comprimés sont offerts en flacons de 100 (NDC 0228-2620-11). Répartir dans des contenants étanches, tels que définis dans l'USP. Stocker à 25F). Conserver hermétiquement fermé. Fabriqué par: Actavis Elizabeth LLC Elizabeth, NJ 07207 USA Distribué par: Actavis Pharma, Inc. Parsippany, NJ 07054 USA Révisé Janvier ici à 2015 FORFAIT LABEL. PRINCIPAL PANNEAU D'AFFICHAGE